Variabilità genotipica nei pazienti con diagnosi clinica di sindrome di Bartter di tipo 3

Jun 05, 2024

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12587 (2023) Citare questo articolo

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La sindrome di Bartter (BS) è una tubulopatia ereditaria con perdita di sali, caratterizzata da alcalosi metabolica ipokaliemica con iperaldosteronismo secondario. La diagnosi molecolare di conferma può essere difficile a causa dell'eterogeneità genetica e della sovrapposizione dei sintomi clinici. Lo scopo del nostro studio era di descrivere i diversi risultati molecolari nei pazienti con diagnosi clinica di BS classica. Abbiamo incluso 27 pazienti (26 famiglie) senza varianti patogene identificate in CLCNKB. Abbiamo utilizzato un pannello personalizzato di sequenziamento di nuova generazione di Ion AmpliSeq comprendente 44 geni correlati alle tubulopatie renali. Abbiamo rilevato varianti patogene o probabilmente patogene in 12 pazienti (44%), giungendo ad una diagnosi genetica conclusiva. Varianti in SLC12A3 sono state trovate in 6 (sindrome di Gitelman). L'età media alla diagnosi era di 14,6 anni (range 0,1-31), senza storia di prematurità o polidramnios. Il livello sierico di magnesio era basso in 2 pazienti (33%), ma l'escrezione urinaria di calcio era normale o bassa in tutti, senza nefrocalcinosi. Varianti in SLC12A1 sono state trovate in 3 (BS tipo 1); e in KCNJ1 in 1 (BS tipo 2). Questi pazienti avevano una storia di polidramnios in 3 (75%) e l'età gestazionale media era di 34,2 settimane (DS 1,7). L'età media alla diagnosi era di 1,8 anni (range 0,1-6). La malattia renale cronica e la nefrocalcinosi erano presenti rispettivamente in 1 (25%) e 3 (75%) pazienti. Una variante in CLCN5 è stata trovata in un paziente (malattia di Dent) e in NR3C2 in un altro paziente (sindrome di Geller). La diagnosi genetica della BS è eterogenea poiché diverse tubulopatie possono presentarsi con un quadro clinico simile. L'uso dei pannelli genetici in queste malattie diventa più efficiente dello studio gene per gene con il sequenziamento di Sanger.

La sindrome di Bartter (BS) di tipo 3 o BS classica è una tubulopatia ereditaria con perdita di sali causata da difetti molecolari nel gene CLCNKB (MIM * 602023), che codifica per il canale basolaterale del cloruro ClC-Kb. È caratterizzata da perdita renale di sali, alcalosi metabolica ipokaliemica e iperaldosteronismo secondario con pressione arteriosa normale1.

È stata descritta un'ampia variabilità fenotipica nei pazienti con BS di tipo 3, dovuta in parte all'espressione del canale del cloro ClC-Kb in diversi segmenti del nefrone e alla possibile funzione compensatoria del canale ClC-Ka, che condivide un'elevata omologia con il canale ClC-Kb2. Sebbene le prime segnalazioni di sindrome BS classica descrivano pazienti con esordio infantile o infantile, ipokaliemia grave e ipercalciuria come caratteristiche cliniche, un numero significativo di essi può presentare un esordio prenatale/neonatale (tipico della BS di tipo 1,2 e 4) o con un esordio alla Gitelman3.

Anche altre tubulopatie con perdita di sali possono imitare la classica BS. Questi di solito condividono l'ipokaliemia come segno biochimico comune, che è secondario all'attivazione del sistema renina-angiotensina aldosterone a causa dell'eccessiva perdita di sodio e acqua. Tuttavia, si ritiene che la presentazione clinica (età e gravità) e altri segni biochimici siano specifici di ciascun sottotipo di tubulopatia con perdita di sali. In accordo con ciò, la sindrome di Gitelman dovuta a mutazioni nel gene SLC12A3 (MIM * 600968) che codifica per il cotrasportatore di NaCl nel tubulo contorto distale di solito esordisce in età adulta con la scoperta incidentale di lieve ipokaliemia e ipomagnesiemia con ipocalciuria. Tuttavia, occasionalmente ha esordio nell'infanzia con un fenotipo più grave4,5. La BS prenatale/neonatale è il fenotipo principale della BS di tipo 1, 2 e 4, secondaria a mutazioni nel gene SLC12A1 (cotrasportatore Na–K-2Cl, MIM * 600839), KCNJ1 (inwardly rectifying K + Channel, MIM * 600359) e BSND (Barttin CLCNK tipo subunità accessoria Beta, MIM * 606412)6, rispettivamente. Ma ancora una volta, questi possono anche presentarsi con un fenotipo neonatale normale e un esordio tardivo, imitando la classica BS7,8.